EiMedBiom - Blatt 2

Präklinische und klinische Studien

1. Es wird ein 1 Gramm eines Medikaments intravenös verabreicht. Nachfolgend ist eine Tabelle mit der Konzentration gegeben (mg/L).

Zeit	Plasma Konzentration
2	15
4	9.5
6	6

a) Kann der Prozess eher mit einer Eliminierung ersten oder nullten Grades beschrieben werden?

$$\begin{array}{rl}\Delta t_2-t_4& :15-9.5=5.5\\ \Delta t_4-t_6& :9.5-6=3.5\end{array}$$

→ Der Prozess kann eher mit einer Eliminierung ersten Grades beschrieben werden, da die Eliminierung nicht mit konstanter Menge erfolgt (${\Delta }_{t_2-t_4}\ne {\Delta }_{t_4-t_6}$) und sie damit nicht nullten Grades ist

b) Bestimmen Sie die Halbwertszeit.

Formel für die erste Ordnung der Eliminierung

$$t_{\frac{1}{2}}=\frac{\ln (2)}{k}$$

• $k$ = Eliminationsratekonstante

Gleich auf k aufgelöste Formel

$$k_{el}=\frac{\ln (C_0)-\ln (C_1)}{t_1-t_0}$$

Bestimmung von k

• Betrachte $t=2$ bis $t=4$

$$\frac{C_4}{C_2}=\frac{9.5}{15}=0.633$$

Anwendung der Gleichung für erste Ordnung:

$$\frac{C_4}{C_2}=e^{-k\cdot \Delta t}⟹0.633=e^{-k\cdot 2}$$

ln auf beiden Seiten

$$\ln (0.633)=-2k$$

Nach k auflösen

$$k=\frac{\ln (0.633)}{-2}$$

Berechnung

$$\begin{array}{rl}k& =\frac{\ln (0.633)}{-2}\\ & \\ & =\frac{-0.457}{-2}\\ & \\ & \approx 0.228\end{array}$$

Berechnung der Halbwertszeit

$$t_{\frac{1}{2}}=\frac{\ln (2)}{k}=\frac{0.693}{0.228}\approx 3.04$$

→ Die Halbwertszeit beträgt in etwa 3 Stunden

c) Wie hoch ist die initiale Konzentration? Wie hoch dürfte sie nach 9 Stunden sein?

• Konzentration $t_2=15\text{mg}$

Einsetzen von $t_2$ und auflösen auf $C_0$

$$\begin{array}{rl}C(t)& =C_0\cdot e^{-kt}\\ & \\ \frac{C(t)}{e^{-kt}}& =C_0\\ & \\ \frac{15\frac{\text{mg}}{\text{L}}}{e^{-0.228\cdot 2}}& \approx 23.67\frac{\text{mg}}{\text{L}}\end{array}$$

Nach 9 Stunden

$$\begin{array}{rl}C(t)& =C_0\cdot e^{-kt}\\ & \\ C(9)& =23.66\frac{\text{mg}}{\text{L}}\cdot e^{-0.228\cdot 9}\\ & \\ C(9)& \approx 3.04\frac{\text{mg}}{\text{L}}\end{array}$$

Eliminierungsrate

$$\frac{dX}{dt}=-k_{el}X$$

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2. Eine 8-Gramm Dosis eines Medikaments Y wird oral eingenommen. Die resultierende Plasmakonzentration beträgt 40mg/L.

a) Wenn die gleiche Dosis intravenös gegeben wird, kann eine Konzentration von 200mg/L gemessen werden. Berechnen Sie den Bioverfügbarkeitsfaktor für die oral verabreichte Dosis (der Salzfaktor kann ignoriert werden).

• Bioverfügbarkeitsfaktor: Anteil der verabreichten Dosis, der die Blutbahn erreicht und damit nicht durch die Zersetzung in der GAstrointestinalflüssigkeit, schlechte Membrandurchlässigkeit und Leberstoffwechsel etc. verloren geht. Demnach kann dieser aks Relation zur intravenösen Zufuhr berehnet werden, da der Salzfaktor 1 ist

Formeln zur Berechnung des Bioverfügbarkeitsfaktors ( F)

Formeln zur Berechnung des Bioverfügbarkeitsfaktors ($F$)

Methode	Formel	Voraussetzungen
Allgemeine AUC-Formel	$F=\left(\frac{{\text{AUC}}_{\text{oral}}}{{\text{AUC}}_{\text{IV}}}\right)\times \left(\frac{{\text{Dosis}}_{\text{IV}}}{{\text{Dosis}}_{\text{oral}}}\right)$	AUC-Daten und gleiche Dosen
Vereinfachte AUC-Formel	$F=\frac{{\text{AUC}}_{\text{oral}}}{{\text{AUC}}_{\text{IV}}}$	Gleiche Dosen und Eliminationsraten
C${}_{\text{max}}$-Formel	$F=\frac{C_{\text{oral}}}{C_{\text{IV}}}$	Vergleichbare Eliminationsraten

Orale Bioverfügbarkeit ($F$):

Gibt den Anteil eines oral verabreichten Medikaments an, der unverändert den systemischen Kreislauf erreicht. Sie reflektiert die Effizienz der Absorption und den First-Pass-Effekt in der Leber. Ein höherer $F$-Wert bedeutet, dass mehr des Medikaments effektiv im Körper verfügbar ist.

Allgemeine Formel zur Berechnung des Bioverfügbarkeitsfaktors ($F$)

$$F=\frac{C_{\text{oral}}}{C_{\text{IV}}}$$

• Einsetzen:

$$F=\frac{40\frac{\text{mg}}{L}}{200\frac{\text{mg}}{L}}=0.2$$

→ Die orale Bioverfügbarkeit des Medikaments beträgt 20%.

b) Berechnen Sie die benötigte Dosis, um eine Zielkonzentration von 50 mg/L zu erhalten, wenn das Medikament oral eingenommen wird.

Gegebene Werte:

• Orale Dosis (${\text{Dosis}}_{\text{oral, aktuell}}$): 8 g
• Plasmakonzentration oral ($C_{\text{oral, aktuell}}$): 40 mg/L
• Plasmakonzentration IV ($C_{\text{IV}}$): 200 mg/L
• Bioverfügbarkeitsfaktor ($F$): 20 % oder 0,2
• Zielkonzentration ($C_{\text{Ziel}}$): 50 mg/L

Ziel:

Bestimmung der benötigten oralen Dosis (${\text{Dosis}}_{\text{oral, neu}}$), um eine Zielkonzentration von 50 mg/L zu erreichen.

$$\frac{50\frac{\text{mg}}{L}}{40\frac{\text{mg}}{L}}\cdot 8\text{g}=10\text{g}$$

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3. Wir schauen uns bei einem RCT ein Randomisierung mit einem fixen Blockdesign an. Sie beobachten für die einen Block der Länge 6 die Zuteilung A A B B - -.

a) Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass an der 5 Stelle eine Zuteilung zu Gruppe A erfolgt?

$$P(\text{"Fu¨nfte Stelle → A"})=\frac{1}{2}$$

→ Entweder A oder B

b) Sie beobachten nun den Block weiter: A A B B A. Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass die nächste Zuteilung B ist?

$$P(\text{"Na¨chste Zuteilung → B"})=1$$

In einem fixen Blockdesign mit einer Blocklänge von 6 und jeweils 3 A- und 3 B-Zuteilungen sind bereits 3 A- und 2 B-Zuteilungen vergeben (A, A, B, B, A). Es bleibt nur noch eine B-Zuteilung übrig. Daher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die nächste Zuteilung B ist, 1 (100 %).

c) Sie beobachten einen Block mit der Zuteilung B B A - - -. Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeiten für die restliche Sequenz. Es existieren 3 Möglichkeiten. Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass an der letzten Stelle eine Zuteilung zu A erfolgt? Wie hoch zu B?

$$\begin{array}{rl}P(\text{Letzte Stelle → A})& =\frac{2}{3}(\approx 66,67\%)\\ & \\ P(\text{Letzte Stelle → B})& =\frac{1}{3}(\approx 33,33\%)\end{array}$$

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4. Sind die folgenden Aussagen wahr oder falsch?

a) Die Pharmakodynamik untersucht unter anderem die dynamische Verteilung des Medikaments im Körper.

• Falsch

  Erklärung: Die Pharmakodynamik befasst sich mit den Wirkungen des Medikaments auf den Körper. Die dynamische Verteilung wird von der Pharmakokinetik untersucht.

• Pharmako$k$inetik: Was macht der Körper mit der ‘drug’?

• Pharmako$d$ynamik: Was machr die ‘drug’ mit dem Körper?

b) Bei einem RCT mit einer einfachen Randomisierung kann aufgrund des Zufalls sichergestellt werden, dass die verschiedenen Gruppen strukturgleich sind.

• Falsch

  Erklärung: Eine einfache Randomisierung garantiert nicht strukturelle Gleichheit der Gruppen, insbesondere bei kleinen Stichprobengrößen können Unterschiede auftreten.

c) In einer Phase-1-Studie wird an einer kleinen gesunden Gruppe der Behandlungseffekt getestet.

• Falsch

  Erklärung: Phase-1-Studien konzentrieren sich auf die Sicherheit und Verträglichkeit eines Medikaments, nicht primär auf den Behandlungseffekt, der in Phase-2 und Phase-3 untersucht wird.

d) Um nachzuweisen, dass ein Medikament sicher ist, ist eine möglichst große statistische Power wichtiger als das α-Niveau.

• Wahr

  Erklärung: Statistische Tests werden so definiert, dass es unter $H_0$ keinen Effekt gibt. Aber fehlende Evidenz für ein Risiko ist nicht gleich Evidenz für Sicherheit

e) Im Idealfall eines RCT kommt es zu keiner Protokollverletzung. In diesem Fall wäre der gemessene Effekt bei einer ITT-Analyse der gleiche wie bei einer PP-Analyse.

• Wahr

  Erklärung: Ohne Protokollverletzungen beinhalten sowohl die Intention-to-Treat (ITT) als auch die Per-Protocol (PP) Analyse die gleichen Teilnehmer und Zuteilungen, was zu identischen Ergebnissen führt.

Herleitung der Eliminierungsrate und Halbwertszeit

Info

Wurde im Tutorium besprochen aber hella unnötig

Differentialgleichung der Elimination

Die Änderung der Substanzmenge $X$ über die Zeit wird durch folgende Differentialgleichung beschrieben:

$$\frac{dX}{dt}=-k_{el}\cdot X$$

Lösung durch Trennung der Variablen:

1. Umformung:

   $$\int \frac{1}{X}dX=\int -k_{el}dt$$

2. Integration beider Seiten:

   $$\ln |X|=-k_{el}\cdot t+C$$

   (wobei $C$ die Integrationskonstante ist).

3. Exponenzieren zur Lösung nach $X$:

   $$X=\exp (-k_{el}\cdot t)\cdot \exp (C)$$

   Mit $\exp (C)=X_0$ (Anfangsbedingung $X(0)=X_0$) ergibt sich:

   $$X(t)=X_0\cdot e^{-k_{el}\cdot t}$$

Halbwertszeit $t_{1/2}$

Die Halbwertszeit ist die Zeit, bei der $X(t)=\frac{1}{2}{X}_0$.

4. Einsetzen in die Lösung:

   $$\frac{1}{2}{X}_0=X_0\cdot e^{-k_{el}\cdot t_{1/2}}$$

5. Kürzen von $X_0$:

   $$\frac{1}{2}=e^{-k_{el}\cdot t_{1/2}}$$

6. Natürlicher Logarithmus auf beiden Seiten:

   $$\ln \left(\frac{1}{2}\right)=-k_{el}\cdot t_{1/2}$$

7. Vereinfachen mit $\ln (1/2)=-\ln (2)$:

   $$-\ln (2)=-k_{el}\cdot t_{1/2}$$

8. Auflösen nach $t_{1/2}$:

   $$t_{1/2}=\frac{\ln (2)}{k_{el}}$$

Zusammenhang zwischen Eliminationsrate und Halbwertszeit:

$$t_{1/2}=\frac{\ln (2)}{k_{el}}\iff k_{el}=\frac{\ln (2)}{t_{1/2}}$$

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