7VL - EiMedBiom

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Beginn: Folie 3, Seite 91 Ende: Folie 4 (Diagnostische Studien), Seite 23

Vorlesung 7: Validität, Randomisierung, Meta-Analysen und Diagnostische Studien

In der siebten Vorlesung des Moduls Einführung in die medizinische Biometrie werden zentrale Konzepte und Methoden behandelt, die essenziell für das Verständnis und die Durchführung medizinischer Studien sind. Diese Zusammenfassung deckt die folgenden Themen ab:

1. Validität in Studien
2. Populationen in Studien
3. Randomisierung
4. Studiendesign und Blinding
5. Analyse von klinischen Studien
6. Meta-Analysen
7. Diagnostische Studien
8. Wichtige Formeln

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1. Validität in Studien

Validität beschreibt die Genauigkeit und Aussagekraft einer Studie. Sie beantwortet die Frage, ob die Studie das misst, was sie zu messen vorgibt.

1.1 Interne Validität

Die interne Validität bezieht sich darauf, inwieweit die Ergebnisse einer Studie tatsächlich auf die untersuchten Effekte zurückzuführen sind und nicht auf externe Störfaktoren.

• Hohe interne Validität: Die Unterschiede im Outcome können sicher auf die untersuchte Therapie oder Intervention zurückgeführt werden.
• Sicherstellung: Dies wird erreicht durch sorgfältige Studienplanung, Kontrolle von Störfaktoren und Randomisierung.

Beispiel: In einer Studie zur Wirksamkeit eines neuen Medikaments gegen Bluthochdruck ist die interne Validität hoch, wenn alle Unterschiede im Blutdruck auf das Medikament zurückzuführen sind und nicht auf andere Faktoren wie Ernährung oder Bewegung.

1.2 Externe Validität

Die externe Validität bewertet, inwieweit die Ergebnisse einer Studie auf die Zielpopulation verallgemeinert werden können.

• Schwierigkeit: Unterschiedliche Populationen können die Generalisierbarkeit der Studienergebnisse einschränken.
• Beispiel: Eine klinische Studie, die ausschließlich junge Erwachsene untersucht, lässt sich möglicherweise nicht direkt auf ältere Patienten übertragen.

Herausforderung: Studienpopulationen entsprechen oft nicht vollständig der Zielpopulation, was die externe Validität beeinträchtigen kann.

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2. Populationen in Studien

Das Verständnis verschiedener Populationen ist entscheidend für die Planung und Interpretation von Studienergebnissen.

2.1 Zielpopulation

Die Zielpopulation umfasst alle Personen, auf die die Studienergebnisse verallgemeinert werden sollen.

• Beispiel: Alle Menschen mit Diabetes Typ 2 weltweit.

2.2 Studienpopulation

Die Studienpopulation ist eine Teilmenge der Zielpopulation, die tatsächlich in der Studie untersucht wird.

• Definition: Sie wird durch Einschluss- und Ausschlusskriterien festgelegt.
• Beispiel: Patienten eines bestimmten Krankenhauses mit Diabetes Typ 2, die bestimmte Gesundheitskriterien erfüllen.

2.3 Schichtgruppe

Die Schichtgruppe bezieht sich auf die tatsächliche Gruppe von Studienteilnehmern, die analysiert werden.

• Problematik: Fehlende Werte oder unvollständige Daten können zu Abweichungen von einer zufälligen Stichprobe führen.
• Beispiel: In einer Studie fallen einige Teilnehmer aufgrund fehlender Blutwerte aus, wodurch die verbleibende Schichtgruppe nicht mehr repräsentativ ist.

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3. Randomisierung

Randomisierung ist ein Schlüsselverfahren zur Sicherung der internen Validität durch die gleichmäßige Verteilung von Störfaktoren auf die Behandlungsgruppen.

3.1 Vorteile der Randomisierung

• Reduktion von Confounding: Sowohl bekannte als auch unbekannte Störfaktoren werden gleichmäßig verteilt, was Verzerrungen minimiert.
• Hohe interne Validität: Unterschiede zwischen den Gruppen sind auf die Behandlung zurückzuführen und nicht auf andere Faktoren.

Beispiel: In einer randomisierten Studie zur Wirksamkeit eines neuen Medikaments werden die Teilnehmer zufällig in eine Behandlungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt, sodass beide Gruppen hinsichtlich Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand vergleichbar sind.

3.2 Probleme bei reiner Randomisierung

• Ungleiche Gruppengrößen: Zufällige Zuweisung kann zu signifikanten Unterschieden in den Gruppengrößen führen, was die Varianz der Effektschätzung erhöht.

  $$\text{Varianz der Differenz}=\text{Var}({\mu }_T)+\text{Var}({\mu }_C)$$

• Höhere Varianz: Eine Gruppe mit kleinerer Stichprobengröße hat eine höhere Varianz, was die Präzision der Schätzung der Differenz zwischen den Gruppen beeinträchtigt.

Beispiel: Bei einer zufälligen Zuweisung von 30 Personen könnte eine Gruppe 20 und die andere 10 Personen enthalten, was die Varianz und damit die Aussagekraft der Studie beeinträchtigt.

3.3 Alternative Randomisierungsmethoden

Um die Probleme der reinen Randomisierung zu überwinden, gibt es verschiedene alternative Methoden:

3.3.1 Blockrandomisierung

Bei der Blockrandomisierung wird die Zuweisung in festen Blöcken vorgenommen, um sicherzustellen, dass die Gruppengrößen ausgeglichen bleiben.

• Beispiel: In Blöcken von 6 Patienten werden 3 zufällig der Behandlungsgruppe A und 3 der Kontrollgruppe B zugewiesen. Dies verhindert erhebliche Ungleichgewichte in den Gruppengrößen.

Vorteil: Sicherstellung einer ausgeglichenen Verteilung der Teilnehmer über die Behandlungsgruppen hinweg.

Nachteil: Bei kurzen Blockgrößen kann die nächste Therapiegruppe leicht vorhergesagt werden, was das Risiko von Bias erhöht. Eine Lösung ist die Verwendung von variablen Blockgrößen, deren Sequenz zufällig bestimmt wird.

3.3.2 Minimierung

Die Minimierung ist eine adaptive Methode, bei der die Wahrscheinlichkeit der Zuweisung zu einer Gruppe von den bereits bestehenden Gruppengrößen abhängt.

• Funktionsweise: Wenn eine Gruppe bereits größer ist, wird die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass der nächste Teilnehmer der kleineren Gruppe zugewiesen wird.

  $$P(\text{Gruppe A})=\frac{\text{Gro¨ße Gruppe B}}{\text{Gro¨ße Gruppe A}+\text{Gro¨ße Gruppe B}}$$

• Vorteil: Diese Methode steuert die Gruppengrößen dynamisch und verhindert signifikante Ungleichgewichte.

Diskussion: Bei der reinen Randomisierung besteht das Risiko, dass die Gruppengrößen stark variieren. Eine Lösung könnte darin bestehen, die Gesamtanzahl der Teilnehmer im Voraus zu kennen und eine gleichmäßige Zuweisung sicherzustellen. Allerdings ist dies in klinischen Studien oft nicht praktikabel, da Patienten kontinuierlich hinzukommen. Durch die Verwendung von Blockrandomisierung mit geeigneten Blockgrößen kann eine ausgewogenere Zuweisung erreicht werden, auch wenn neue Patienten hinzugefügt werden.

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4. Studiendesign und Blinding

Blinding ist eine Methode zur Reduzierung von Bias, indem die Kenntnis der Gruppenzugehörigkeit eingeschränkt wird.

4.1 Offene Studien

In offenen Studien sind sowohl die Studienteilnehmer als auch die Forscher über die Gruppenzugehörigkeit informiert.

• Nachteil: Hohe Gefahr von Bias, da Erwartungen und Vorurteile das Ergebnis beeinflussen können.
• Beispiel: Eine Studie, bei der sowohl Ärzte als auch Patienten wissen, wer das neue Medikament erhält.

4.2 Einfache Blindstudien

In einfach blinden Studien weiß nur der Teilnehmer nicht, welcher Gruppe er angehört, während die Forscher diese Information kennen.

• Vorteil: Reduziert die Erwartungswirkung der Teilnehmer auf die Ergebnisse.
• Nachteil: Forscher können unbeabsichtigt die Ergebnisse beeinflussen.

Beispiel: Patienten erhalten entweder ein Medikament oder ein Placebo, ohne zu wissen, welche Gruppe sie sind, während die Forscher wissen, wer was erhält.

4.3 Doppelblinde Studien

In doppelblinden Studien wissen weder die Teilnehmer noch die Forscher, welche Gruppe der Teilnehmer zugewiesen wurde.

• Vorteil: Minimiert Bias am effektivsten, da weder Teilnehmer noch Forscher die Behandlung beeinflussen können.
• Beispiel: Sowohl der Arzt als auch der Patient wissen nicht, ob ein echtes Medikament oder ein Placebo verabreicht wird.

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5. Analyse von klinischen Studien

Die Analyse klinischer Studien muss mit verschiedenen Herausforderungen umgehen, wie z.B. Protokollverletzungen und Abweichungen von der geplanten Behandlung.

5.1 Intention to Treat (ITT)

Bei der Intention to Treat-Analyse werden die Teilnehmer gemäß der ursprünglich zugewiesenen Gruppe analysiert, unabhängig davon, ob sie die Behandlung tatsächlich erhalten haben.

• Vorteil: Erhält die Vorteile der Randomisierung und vermeidet Bias durch Abweichungen.
• Nachteil: Kann die tatsächliche Wirksamkeit der Behandlung unterbewerten.

Beispiel: Ein Patient, der der Behandlungsgruppe zugewiesen wurde, aber das Medikament nicht einnimmt, wird trotzdem als Teil der Behandlungsgruppe analysiert.

5.2 As Treated (AT)

Bei der As Treated-Analyse werden die Teilnehmer gemäß der Behandlung ausgewertet, die sie tatsächlich erhalten haben, unabhängig von der ursprünglichen Zuweisung.

• Vorteil: Reflektiert die tatsächliche Wirksamkeit der Behandlung.
• Nachteil: Kann zu Bias führen, da die Gruppen nicht mehr vergleichbar sind.

Beispiel: Ein Patient, der ursprünglich der Kontrollgruppe zugewiesen wurde, erhält jedoch die Behandlung, wird aber in die Behandlungsgruppe eingeteilt.

5.3 Per Protocol (PP)

Bei der Per Protocol-Analyse werden nur die Teilnehmer einbezogen, die die Behandlung gemäß dem Studienprotokoll abgeschlossen haben.

• Vorteil: Gibt ein klareres Bild der tatsächlichen Wirksamkeit der Behandlung.
• Nachteil: Kann zu Bias führen, da die Gruppen nicht mehr vergleichbar sind.

Beispiel: Nur die Patienten, die das Medikament vollständig eingenommen haben, werden in der Analyse der Behandlungsgruppe berücksichtigt.

5.4 Umgang mit Protokollverletzungen

Protokollverletzungen können die Ergebnisse verzerren. Moderne Ansätze bieten Methoden zur Anpassung und Minimierung dieser Effekte:

• Entfremd-Ideen: Strategien, um die Auswirkungen von Protokollverletzungen zu reduzieren.
• Estimand-Ideen: Methoden zur Schätzung der Effekte trotz Abweichungen vom Protokoll.

Beispiel: Anpassung der Analyse, um fehlende Daten zu berücksichtigen und die Ergebnisse zu korrigieren.

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6. Meta-Analysen

Meta-Analysen bündeln die Ergebnisse mehrerer Studien, um eine umfassendere Einschätzung eines Effekts zu ermöglichen.

6.1 Bedeutung und Anwendung

• Höchste Evidenzstufe: Meta-Analysen bieten eine zusammengefasste Sicht auf vorhandene Forschungsergebnisse und sind oft die Grundlage für klinische Leitlinien.
• Anwendung: Erstellung von klinischen Practice Guidelines, evidenzbasierte Medizin.

Beispiel: Eine Meta-Analyse mehrerer Studien zur Wirksamkeit eines bestimmten Krebsmedikaments, um die Gesamtwirkung zu bestimmen.

6.2 Herausforderungen bei Meta-Analysen

6.2.1 Publikationsbias

Nicht alle durchgeführten Studien werden veröffentlicht, insbesondere solche mit negativen oder nicht signifikanten Ergebnissen. Dies kann die Ergebnisse einer Meta-Analyse verzerren.

• Beispiel: Studien, die keinen signifikanten Unterschied zwischen Medikament A und Placebo zeigen, werden seltener veröffentlicht, was die Meta-Analyse zugunsten von Medikament A verzerrt.

6.2.2 Heterogenität der Studien

Unterschiede in Studiendesign, Populationen und Messmethoden erschweren die Kombination der Ergebnisse.

• Beispiel: Eine Meta-Analyse, die Studien mit unterschiedlichen Dosierungen eines Medikaments kombiniert, kann zu inkonsistenten Ergebnissen führen.

  $${\text{Effektgro¨ße}}_{\text{gesamt}}=\frac{{\sum }_{i=1}^n{w}_i\cdot {\text{Effektgro¨ße}}_i}{{\sum }_{i=1}^n{w}_i}$$

Formel-Erklärung: Die Gesamt-Effektgröße wird als gewichteter Durchschnitt der Effektgrößen der einzelnen Studien berechnet, wobei die Gewichte ( w_i$ die Qualität oder Größe der jeweiligen Studie reflektieren.

6.3 Weitere Aspekte

Variation in Treatment Effects: Unterschiedliche Studien können unterschiedliche Behandlungseffekte aufweisen, was die Interpretation der Meta-Analyse beeinflusst.

Modelle der Meta-Analyse: Fixed-Effect-Modelle versus Random-Effects-Modelle, abhängig von der Annahme über die Heterogenität der Studien.

Integration von Fragestellungen

Während der Diskussion wurde die Möglichkeit erörtert, wie die Differenz zwischen den Gruppen berechnet werden kann, insbesondere wenn die Gruppengrößen stark variieren. Es wurde hervorgehoben, dass eine hohe Varianz entsteht, wenn eine Gruppe deutlich kleiner ist als die andere, was die Präzision der Schätzung der Differenz zwischen den Gruppen verringert. Dies unterstreicht die Bedeutung der Wahl geeigneter Randomisierungsmethoden wie Blockrandomisierung oder Minimierung, um ausgeglichene Gruppengrößen sicherzustellen und die Varianz zu minimieren.

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7. Diagnostische Studien

Diagnostische Studien evaluieren die Genauigkeit und Nützlichkeit diagnostischer Tests.

7.1 Bedeutung diagnostischer Studien

• Evidenz für Diagnosen: Sicherstellung, dass diagnostische Tests zuverlässig und valide sind, um korrekte Diagnosen zu stellen.
• Beispiel: Evaluierung der Genauigkeit von Mammografien zur Brustkrebsfrüherkennung.

Warum sind diagnostische Studien wichtig? Eine akkurate Diagnose einer Krankheit ist oft der erste Schritt zu einer geeigneten Behandlung. Klassische diagnostische Tests umfassen Röntgenbilder, Bakterienkulturen von Abstrichen, Schwangerschaftstests durch Messung von humanem Choriongonadotropin im Urin und Screening gesunder Populationen nach nicht entdeckten Krankheiten. Prognostische Tests hingegen sagen nicht die Krankheit an sich voraus, sondern ein klinisches Outcome, wie die Wahrscheinlichkeit einer Hospitalisierung oder eines Rezidivs.

7.2 Testgenauigkeit: Sensitivität und Spezifität

Sensitivität

Die Sensitivität$(\text{Sens}$) eines Tests ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Test bei Erkrankten positiv ist.

$$\text{Sensitivita¨t}=P(\text{Test positiv}\mid \text{Erkrankt})$$

• Beispiel: Ein Mammografie-Test mit einer Sensitivität von 90% erkennt 90% der tatsächlich an Brustkrebs erkrankten Frauen.

Spezifität

Die Spezifität$(\text{Spec}$) eines Tests ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Test bei Gesunden negativ ist.

$$\text{Spezifita¨t}=P(\text{Test negativ}\mid \text{Gesund})$$

• Beispiel: Ein Mammografie-Test mit einer Spezifität von 91% bedeutet, dass 91% der gesunden Frauen einen negativen Test erhalten.

7.3 Positiver und negativer prädiktiver Wert

Positiver prädiktiver Wert (PPV)

Der Positive Prädiktive Wert$(\text{PPV}$) ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person tatsächlich erkrankt ist, wenn der Test positiv ist.

$$\text{PPV}=P(\text{Erkrankt}\mid \text{Test positiv})=\frac{P(\text{Test positiv}\mid \text{Erkrankt})\cdot P(\text{Erkrankt})}{P(\text{Test positiv})}$$

Negativer prädiktiver Wert (NPV)

Der Negative Prädiktive Wert$(\text{NPV}$) ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person nicht erkrankt ist, wenn der Test negativ ist.

$$\text{NPV}=P(\text{Nicht erkrankt}\mid \text{Test negativ})=\frac{P(\text{Test negativ}\mid \text{Nicht erkrankt})\cdot P(\text{Nicht erkrankt})}{P(\text{Test negativ})}$$

7.4 Beispiel: Mammografie-Test

Angaben:

• Prävalenz$(\pi$): 1% der Frauen haben Brustkrebs.
• Sensitivität$(\text{Sens}$): 90%.
• Falsch-Positive Rate$(1-\text{Spec}$): 9%.

Frage: Gegeben einen positiven Test, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Frau tatsächlich Brustkrebs hat?

Lösung mit Bayes’ Theorem:

$$P(\text{Erkrankt}\mid \text{Test positiv})=\frac{P(\text{Test positiv}\mid \text{Erkrankt})\cdot P(\text{Erkrankt})}{P(\text{Test positiv})}$$

Berechnung von ( P(\text{Test positiv})$:

$$P(\text{Test positiv})=P(\text{Test positiv}\mid \text{Erkrankt})\cdot P(\text{Erkrankt})+P(\text{Test positiv}\mid \text{Gesund})\cdot P(\text{Gesund})$$ $$P(\text{Test positiv})=0.90\times 0.01+0.09\times 0.99=0.009+0.0891=0.0981$$

Berechnung von $P(\text{Erkrankt}\mid \text{Test positiv})$:

$$P(\text{Erkrankt}\mid \text{Test positiv})=\frac{0.90\times 0.01}{0.0981}\approx 0.0918\text{ oder }9.18\%$$

Antwort: Die Wahrscheinlichkeit, dass die Frau tatsächlich Brustkrebs hat, beträgt etwa 9%.

Interpretation: Obwohl der Test eine hohe Sensitivität aufweist, ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Frau mit positivem Test tatsächlich Brustkrebs hat, aufgrund der niedrigen Prävalenz nur etwa 9%.

7.5 Fehlklassifikationswahrscheinlichkeit

Die Fehlklassifikationswahrscheinlichkeit$(P(Y\ne D)$) ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Test ein falsches Ergebnis liefert.

$$P(Y\ne D)=P(Y=1\mid D=0)\cdot P(D=0)+P(Y=0\mid D=1)\cdot P(D=1)$$

• Berechnung: $$P(Y\ne D)=\rho \cdot (1-\text{Sens})+(1-\rho )\cdot \text{FPF}$$

Beispiel: Für den Mammografie-Test mit $\rho =0.01$, Sensitivität $\text{Sens}=0.90$ und Falsch-Positive Rate $\text{FPF}=0.09$:

$$P(Y\ne D)=0.01\times (1-0.90)+0.99\times 0.09=0.001+0.0891=0.0901\text{ oder }9.01\%$$

Diskussion: Fehlklassifikationswahrscheinlichkeiten sind kein adäquates Maß für die Genauigkeit eines Tests, da sie von der Prävalenz$(\rho$) abhängen und die Kosten sowie Konsequenzen von Fehlentscheidungen unterschiedlich sind. Falschnegative Ergebnisse können dazu führen, dass Patienten keine geeignete Behandlung erhalten, während Falschpositive Ergebnisse Stress verursachen und zu unnötigen Untersuchungen führen können.

7.6 Kontinuierliche Tests

Kontinuierliche Tests liefern Ergebnisse auf einer Skala und ermöglichen eine feinere Differenzierung zwischen positiven und negativen Ergebnissen. Die Interpretation solcher Tests erfordert oft die Festlegung von Schwellenwerten, die Sensitivität und Spezifität beeinflussen.

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8. Zusammenfassung und Ausblick

In dieser Vorlesung wurden zentrale Aspekte der Validität, Randomisierungsmethoden, Meta-Analysen und diagnostische Studien behandelt. Das Verständnis dieser Konzepte ist entscheidend für die Durchführung und Bewertung medizinischer Studien.

Wichtige Punkte:

• Validität: Unterscheidung zwischen interner und externer Validität.
• Randomisierung: Methoden zur Sicherung der Gruppengleichheit und Reduktion von Bias, einschließlich einfacher Randomisierung, Blockrandomisierung und Minimierung.
• Blinding: Verschiedene Stufen des Blindens zur Minimierung von Erwartungs- und Beobachtungsbias.
• Analyse von Studien: Umgang mit Protokollverletzungen und verschiedenen Analysemethoden wie ITT, AT und PP.
• Meta-Analysen: Zusammenführung von Studienergebnissen und Herausforderungen wie Publikationsbias und Heterogenität.
• Diagnostische Studien: Bewertung der Genauigkeit von Tests durch Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV sowie die Bedeutung von Fehlklassifikationswahrscheinlichkeiten.

Ausblick:

In den kommenden Vorlesungen werden diese Themen weiter vertieft, insbesondere die Methoden zur Bewertung diagnostischer Tests und die Gestaltung von Studien zur Krankheitsprävention.

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Wichtige Formeln

Bayes’ Theorem

$$P(A\mid B)=\frac{P(B\mid A)\cdot P(A)}{P(B)}$$

Anwendung: Berechnung der bedingten Wahrscheinlichkeit, z.B. die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung gegeben einen positiven Test.

Sensitivität

$$\text{Sensitivita¨t}=\frac{\text{Wahr Positive}}{\text{Wahr Positive}+\text{Falsch Negative}}=P(\text{Test positiv}\mid \text{Erkrankt})$$

Spezifität

$$\text{Spezifita¨t}=\frac{\text{Wahr Negative}}{\text{Wahr Negative}+\text{Falsch Positive}}=P(\text{Test negativ}\mid \text{Gesund})$$

Positiver Prädiktiver Wert (PPV)

$$\text{PPV}=P(\text{Erkrankt}\mid \text{Test positiv})=\frac{\text{Sens}\cdot \pi }{\text{Sens}\cdot \pi +(1-\text{Spec})\cdot (1-\pi )}$$

Negativer Prädiktiver Wert (NPV)

$$\text{NPV}=P(\text{Nicht erkrankt}\mid \text{Test negativ})=\frac{\text{Spec}\cdot (1-\pi )}{\text{Spec}\cdot (1-\pi )+(1-\text{Sens})\cdot \pi }$$

Varianz der Differenz zwischen zwei Gruppen

$$\text{Varianz der Differenz}=\text{Var}({\mu }_T)+\text{Var}({\mu }_C)$$

Erklärung: Die Varianz der Differenz zwischen den Mittelwerten der Behandlungsgruppe$({\mu }_T$) und der Kontrollgruppe$({\mu }_C$) ergibt sich aus der Summe der Varianzen der einzelnen Gruppen.

Fehlklassifikationswahrscheinlichkeit

$$P(Y\ne D)=\rho \cdot (1-\text{Sens})+(1-\rho )\cdot \text{FPF}$$

Erklärung: Die Fehlklassifikationswahrscheinlichkeit setzt sich aus der Wahrscheinlichkeit für Falschnegative $(\rho \cdot (1-\text{Sens}))$ und Falschpositive$((1-\rho )\cdot \text{FPF}$) zusammen.

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