📌 Klinische und Präklinische Studien – Cheat Sheet
Einführung in die medizinische Biometrie – Wintersemester 2024/2025
🧪 1. Medikamentenentwicklung: Dauer und Kosten
- Entwicklungszeit: 10–15 Jahre für ein neues Medikament.
- Kosten: Median der Investitionskosten: $985.3 Millionen (Wouters et al., 2020, JAMA).
- Phasen: Präklinische Studien → Klinische Studien (Phase 1–4) → Zulassung.
🔬 2. Präklinische Studien
Ziel: Erste Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit eines Medikaments (vor Anwendung am Menschen).
Wichtige Schritte:
- Krankheitsprozess verstehen.
- Zielstrukturen für Medikamente identifizieren.
- Wirkstoffe finden, die die Zielstruktur beeinflussen.
- Tests auf Wirksamkeit & Sicherheit:
- Karzinogenität (Krebsrisiko)
- Mutagenität (Erbgutveränderungen)
- Teratogenität (Fehlbildungen)
- Pharmazeutische Darreichungsform bestimmen.
Hauptfragen:
- Gibt es Evidenz für die Wirksamkeit?
- Wie ist die Dosis-Wirkungs-Beziehung?
- Was ist die optimale Dosierung?
⚖️ 3. Pharmakokinetik vs. Pharmakodynamik
- Pharmakokinetik: “Was macht der Körper mit dem Medikament?”
- Absorption → Verteilung → Metabolismus → Eliminierung (ADME-Modell).
- Pharmakodynamik: “Was macht das Medikament mit dem Körper?”
- Wirkung auf Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle, toxische Effekte.
💊 4. Medikamentenwirkungen
Rezeptorinteraktionen
- Agonist → Aktiviert Rezeptor vollständig oder teilweise.
- Antagonist → Blockiert Rezeptor (kompetitiv oder nicht-kompetitiv).
- Inverser Agonist → Aktivität des Rezeptors wird gesenkt.
Michaelis-Menten-Kinetik für Enzyme:
- : Maximale Reaktionsgeschwindigkeit.
- : Substratkonzentration bei halber Maximalgeschwindigkeit.
📈 5. Pharmakokinetische Modelle
Ein-Kompartiment-Modell
- : Medikamentenkonzentration im Plasma.
- : Eliminationskonstante.
- : Initiale Medikamentenkonzentration.
Zwei-Kompartiment-Modell
- Berücksichtigt Verteilung in schnellen (Plasma) und langsamen (Gewebe) Kompartimenten.
🔄 6. Eliminierung und Halbwertszeit
Eliminierung erster Ordnung
Halbwertszeit
- Konstante Halbwertszeit bei Eliminierung erster Ordnung.
- Bei Eliminierung nullter Ordnung ist die Eliminationsrate konstant.
💉 7. Effektive Dosis & Bioverfügbarkeit
- F: Bioverfügbarkeit (Anteil, der im Blut ankommt).
- S: Salzfaktor (chemische Form des Wirkstoffs).
- Einflussfaktoren: Nahrung, Leberstoffwechsel, andere Medikamente.
📊 8. Klinische Studien (Phase 1–4)
Phase 1: Sicherheit & Verträglichkeit
- Gesunde Probanden, erste Tests an Menschen.
- Dosis-Wirkungs-Beziehung, Nebenwirkungen, Pharmakokinetik.
- Studienarten:
- “First in Man”
- Dosisfindungsstudien
- Interaktionsstudien
Phase 2: Proof of Concept
- Erste Tests an Patienten zur Wirksamkeit.
- Bestimmung der optimalen Dosierung.
- Vergleich mit Placebo oder Standardtherapie.
Phase 3: Zulassungsstudien
- Große Studien mit mehreren tausend Patienten.
- Vergleich mit Placebo oder Standardtherapie.
- Falls erfolgreich → Zulassung durch EMA (Europa) oder FDA (USA).
Phase 4: Post-Marketing Surveillance
- Langzeitüberwachung nach Marktzulassung.
- Untersuchung seltener Nebenwirkungen und Langzeitrisiken.
📉 9. Toxikologie & Sicherheit
Beispiel: Contergan-Skandal (1961)
- Thalidomid als Schlafmittel für Schwangere → Fehlbildungen bei Neugeborenen.
- Folgen: Strengere Arzneimittelzulassung, nachweisliche Wirksamkeit notwendig.
Nachweis der Sicherheit eines Medikaments
- Karzinogenität (Krebsrisiko).
- Mutagenität (Erbgutschäden).
- Teratogenität (Fehlbildungen).
📊 10. Dosis-Wirkungs-Beziehungen
Emax-Modell
- : Maximale Wirkung.
- : Medikamentenkonzentration.
- : Konzentration bei halber Wirkung.
- n: Steigungsfaktor → beeinflusst Kurvenform.
Therapeutischer Index
- TD50: Dosis, bei der 50 % der Probanden toxische Effekte zeigen.
- ED50: Dosis, die bei 50 % der Patienten wirksam ist.
- Je größer der therapeutische Index, desto sicherer das Medikament.
📌 11. Fazit
✅ Präklinische Studien sind essenziell für erste Sicherheitsprüfungen.
✅ Pharmakokinetik beschreibt den Weg des Medikaments im Körper.
✅ Eliminierung & Halbwertszeit bestimmen Dosierungsintervalle.
✅ Klinische Studien (Phase 1–4) sind notwendig für die Zulassung.
✅ Toxikologie schützt vor Arzneimittelskandalen wie Contergan.