EiMedBiom - Blatt 2

Präklinische und klinische Studien

1. Es wird ein 1 Gramm eines Medikaments intravenös verabreicht. Nachfolgend ist eine Tabelle mit der Konzentration gegeben (mg/L).

Zeit	Plasma Konzentration
2	15
4	9.5
6	6

a) Kann der Prozess eher mit einer Eliminierung ersten oder nullten Grades beschrieben werden?

$$\begin{array}{rl}\Delta t_2-t_4& :15-9.5=5.5\\ \Delta t_4-t_6& :9.5-6=3.5\end{array}$$

→ Der Prozess kann eher mit einer Eliminierung ersten Grades beschrieben werden, da die Eliminierung nicht mit konstanter Menge erfolgt (${\Delta }_{t_2-t_4}\ne {\Delta }_{t_4-t_6}$) und sie damit nicht nullten Grades ist

b) Bestimmen Sie die Halbwertszeit.

Formel für die erste Ordnung der Eliminierung

$$t_{\frac{1}{2}}=\frac{\ln (2)}{k}$$

• $k$ = Eliminationsratekonstante

Gleich auf k aufgelöste Formel

$$k_{el}=\frac{\ln (C_0)-\ln (C_1)}{t_1-t_0}$$

Bestimmung von k

• Betrachte $t=2$ bis $t=4$

$$\frac{C_4}{C_2}=\frac{9.5}{15}=0.633$$

Anwendung der Gleichung für erste Ordnung:

$$\frac{C_4}{C_2}=e^{-k\cdot \Delta t}⟹0.633=e^{-k\cdot 2}$$

ln auf beiden Seiten

$$\ln (0.633)=-2k$$

Nach k auflösen

$$k=\frac{\ln (0.633)}{-2}$$

Berechnung

$$\begin{array}{rl}k& =\frac{\ln (0.633)}{-2}\\ & \\ & =\frac{-0.457}{-2}\\ & \\ & \approx 0.228\end{array}$$

Berechnung der Halbwertszeit

$$t_{\frac{1}{2}}=\frac{\ln (2)}{k}=\frac{0.693}{0.228}\approx 3.04$$

→ Die Halbwertszeit beträgt in etwa 3 Stunden

c) Wie hoch ist die initiale Konzentration? Wie hoch dürfte sie nach 9 Stunden sein?

• Konzentration $t_2=15\text{mg}$

Einsetzen von $t_2$ und auflösen auf $C_0$

$$\begin{array}{rl}C(t)& =C_0\cdot e^{-kt}\\ & \\ \frac{C(t)}{e^{-kt}}& =C_0\\ & \\ \frac{15\frac{\text{mg}}{\text{L}}}{e^{-0.228\cdot 2}}& \approx 23.67\frac{\text{mg}}{\text{L}}\end{array}$$

Nach 9 Stunden

$$\begin{array}{rl}C(t)& =C_0\cdot e^{-kt}\\ & \\ C(9)& =23.66\frac{\text{mg}}{\text{L}}\cdot e^{-0.228\cdot 9}\\ & \\ C(9)& \approx 3.04\frac{\text{mg}}{\text{L}}\end{array}$$

Eliminierungsrate

$$\frac{dX}{dt}=-k_{el}X$$

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2. Eine 8-Gramm Dosis eines Medikaments Y wird oral eingenommen. Die resultierende Plasmakonzentration beträgt 40mg/L.

a) Wenn die gleiche Dosis intravenös gegeben wird, kann eine Konzentration von 200mg/L gemessen werden. Berechnen Sie den Bioverfügbarkeitsfaktor für die oral verabreichte Dosis (der Salzfaktor kann ignoriert werden).

• Bioverfügbarkeitsfaktor: Anteil der verabreichten Dosis, der die Blutbahn erreicht und damit nicht durch die Zersetzung in der GAstrointestinalflüssigkeit, schlechte Membrandurchlässigkeit und Leberstoffwechsel etc. verloren geht. Demnach kann dieser aks Relation zur intravenösen Zufuhr berehnet werden, da der Salzfaktor 1 ist

Formeln zur Berechnung des Bioverfügbarkeitsfaktors ( F)

Formeln zur Berechnung des Bioverfügbarkeitsfaktors ($F$)

Methode	Formel	Voraussetzungen
Allgemeine AUC-Formel	$F=\left(\frac{{\text{AUC}}_{\text{oral}}}{{\text{AUC}}_{\text{IV}}}\right)\times \left(\frac{{\text{Dosis}}_{\text{IV}}}{{\text{Dosis}}_{\text{oral}}}\right)$	AUC-Daten und gleiche Dosen
Vereinfachte AUC-Formel	$F=\frac{{\text{AUC}}_{\text{oral}}}{{\text{AUC}}_{\text{IV}}}$	Gleiche Dosen und Eliminationsraten
C${}_{\text{max}}$-Formel	$F=\frac{C_{\text{oral}}}{C_{\text{IV}}}$	Vergleichbare Eliminationsraten

Orale Bioverfügbarkeit ($F$):

Gibt den Anteil eines oral verabreichten Medikaments an, der unverändert den systemischen Kreislauf erreicht. Sie reflektiert die Effizienz der Absorption und den First-Pass-Effekt in der Leber. Ein höherer $F$-Wert bedeutet, dass mehr des Medikaments effektiv im Körper verfügbar ist.

Allgemeine Formel zur Berechnung des Bioverfügbarkeitsfaktors ($F$)

$$F=\frac{C_{\text{oral}}}{C_{\text{IV}}}$$

• Einsetzen:

$$F=\frac{40\frac{\text{mg}}{L}}{200\frac{\text{mg}}{L}}=0.2$$

→ Die orale Bioverfügbarkeit des Medikaments beträgt 20%.

b) Berechnen Sie die benötigte Dosis, um eine Zielkonzentration von 50 mg/L zu erhalten, wenn das Medikament oral eingenommen wird.

Gegebene Werte:

• Orale Dosis (${\text{Dosis}}_{\text{oral, aktuell}}$): 8 g
• Plasmakonzentration oral ($C_{\text{oral, aktuell}}$): 40 mg/L
• Plasmakonzentration IV ($C_{\text{IV}}$): 200 mg/L
• Bioverfügbarkeitsfaktor ($F$): 20 % oder 0,2
• Zielkonzentration ($C_{\text{Ziel}}$): 50 mg/L

Ziel:

Bestimmung der benötigten oralen Dosis (${\text{Dosis}}_{\text{oral, neu}}$), um eine Zielkonzentration von 50 mg/L zu erreichen.

$$\frac{50\frac{\text{mg}}{L}}{40\frac{\text{mg}}{L}}\cdot 8\text{g}=10\text{g}$$

ALLES DRUNTER IST FALSCH! KORRIGIEREN!

Vorgehensweise:

1. Verhältnis der Zielkonzentration zur aktuellen oralen Konzentration berechnen:

   $$\frac{C_{\text{Ziel}}}{C_{\text{oral, aktuell}}}=\frac{50\text{mg/L}}{40\text{mg/L}}=1,25$$

   Dieses Verhältnis zeigt, wie viel die Konzentration erhöht werden muss.

2. Berechnung der benötigten oralen Dosis unter Berücksichtigung der Bioverfügbarkeit:

   Da nur 20 % der oral eingenommenen Dosis systemisch verfügbar sind ($F=0,2$), muss die Dosis entsprechend erhöht werden, um die gewünschte Konzentration zu erreichen. Der Faktor $\frac{1}{F}$ dient dazu, die Dosis zu multiplizieren, um die reduzierte Bioverfügbarkeit auszugleichen.

   $${\text{Dosis}}_{\text{oral, neu}}={\text{Dosis}}_{\text{oral, aktuell}}\times \frac{C_{\text{Ziel}}}{C_{\text{oral, aktuell}}}\times \frac{1}{F}$$

   Hier multipliziert $\frac{C_{\text{Ziel}}}{C_{\text{oral, aktuell}}}$ die aktuelle Dosis, um die Konzentration auf das Zielniveau zu erhöhen, und $\frac{1}{F}$ kompensiert die niedrige Bioverfügbarkeit.

3. Einsetzen der Werte:

   $${\text{Dosis}}_{\text{oral, neu}}=8\text{g}\times 1,25\times \frac{1}{0,2}$$

   Die Werte werden direkt in die Formel eingesetzt.

4. Rechnung durchführen:

   $${\text{Dosis}}_{\text{oral, neu}}=8\text{g}\times 1,25\times 5=50\text{g}$$

   Die Berechnung ergibt die benötigte orale Dosis.

Ergebnis:

$$\boxed{\text{Beno¨tigte orale Dosis}=50\text{g}}$$

Interpretation:

Um eine Zielplasmakonzentration von 50 mg/L zu erreichen, muss die orale Dosis des Medikaments auf 50 g erhöht werden. Dies berücksichtigt die Bioverfügbarkeit von 20 %, was bedeutet, dass nur ein Fünftel der eingenommenen Dosis tatsächlich systemisch verfügbar ist. Der Faktor $\frac{1}{F}=5$ multipliziert die Dosis, um die reduzierte Verfügbarkeit auszugleichen.

Kurzfassung der Faktoren:

• $\frac{C_{\text{Ziel}}}{C_{\text{oral, aktuell}}}$: Verhältnis, das angibt, wie stark die aktuelle Konzentration erhöht werden muss, um die Zielkonzentration zu erreichen.
• $\frac{1}{F}$: Kehrwert der Bioverfügbarkeit, der verwendet wird, um die orale Dosis zu erhöhen, sodass trotz nur 20 %iger Verfügbarkeit die gewünschte systemische Konzentration erreicht wird.

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3. Wir schauen uns bei einem RCT ein Randomisierung mit einem fixen Blockdesign an. Sie beobachten für die einen Block der Länge 6 die Zuteilung A A B B - -.

a) Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass an der 5 Stelle eine Zuteilung zu Gruppe A erfolgt?

$$P(\text{"Fu¨nfte Stelle → A"})=\frac{1}{2}$$

→ Entweder A oder B

b) Sie beobachten nun den Block weiter: A A B B A. Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass die nächste Zuteilung B ist?

$$P(\text{"Na¨chste Zuteilung → B"})=1$$

In einem fixen Blockdesign mit einer Blocklänge von 6 und jeweils 3 A- und 3 B-Zuteilungen sind bereits 3 A- und 2 B-Zuteilungen vergeben (A, A, B, B, A). Es bleibt nur noch eine B-Zuteilung übrig. Daher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die nächste Zuteilung B ist, 1 (100 %).

c) Sie beobachten einen Block mit der Zuteilung B B A - - -. Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeiten für die restliche Sequenz. Es existieren 3 Möglichkeiten. Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass an der letzten Stelle eine Zuteilung zu A erfolgt? Wie hoch zu B?

$$\begin{array}{rl}P(\text{Letzte Stelle → A})& =\frac{2}{3}(\approx 66,67\%)\\ & \\ P(\text{Letzte Stelle → B})& =\frac{1}{3}(\approx 33,33\%)\end{array}$$

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4. Sind die folgenden Aussagen wahr oder falsch?

a) Die Pharmakodynamik untersucht unter anderem die dynamische Verteilung des Medikaments im Körper.

• Falsch

  Erklärung: Die Pharmakodynamik befasst sich mit den Wirkungen des Medikaments auf den Körper. Die dynamische Verteilung wird von der Pharmakokinetik untersucht.

• Pharmako$k$inetik: Was macht der Körper mit der ‘drug’?

• Pharmako$d$ynamik: Was machr die ‘drug’ mit dem Körper?

b) Bei einem RCT mit einer einfachen Randomisierung kann aufgrund des Zufalls sichergestellt werden, dass die verschiedenen Gruppen strukturgleich sind.

• Falsch

  Erklärung: Eine einfache Randomisierung garantiert nicht strukturelle Gleichheit der Gruppen, insbesondere bei kleinen Stichprobengrößen können Unterschiede auftreten.

c) In einer Phase-1-Studie wird an einer kleinen gesunden Gruppe der Behandlungseffekt getestet.

• Falsch

  Erklärung: Phase-1-Studien konzentrieren sich auf die Sicherheit und Verträglichkeit eines Medikaments, nicht primär auf den Behandlungseffekt, der in Phase-2 und Phase-3 untersucht wird.

d) Um nachzuweisen, dass ein Medikament sicher ist, ist eine möglichst große statistische Power wichtiger als das α-Niveau.

• Wahr

  Erklärung: Statistische Tests werden so definiert, dass es unter $H_0$ keinen Effekt gibt. Aber fehlende Evidenz für ein Risiko ist nicht gleich Evidenz für Sicherheit

e) Im Idealfall eines RCT kommt es zu keiner Protokollverletzung. In diesem Fall wäre der gemessene Effekt bei einer ITT-Analyse der gleiche wie bei einer PP-Analyse.

• Wahr

  Erklärung: Ohne Protokollverletzungen beinhalten sowohl die Intention-to-Treat (ITT) als auch die Per-Protocol (PP) Analyse die gleichen Teilnehmer und Zuteilungen, was zu identischen Ergebnissen führt.

Zusatz: Wie kommt man auf die Eliminierungsrate?

$$\frac{dX}{dt}=-k_{el}X$$

• Muss integriert werden

$$\int \frac{1}{x}dX=\int -kdt$$

• integrieren

$$\begin{array}{rlrl}\ln |x|& =-kt+c& & |\cdot \exp ()\\ & & & \\ x& =\exp (-kt)\exp (c)& & |\ln \\ & & & \\ \ln X& =\ln X_o-k_{el}t& & \end{array}$$

Halbwertszeit x=c

$$\begin{array}{r}\ln 0.5C_0-\ln C_0=-k_{el}{t}_{1/2}\\ \\ \ln (\frac{0.5C_0}{C_0})=-k_{el}{t}_{\frac{1}{2}}\\ \\ \ln 0.5=-k_{el}{t}_{\frac{1}{2}}\\ \\ -\frac{\ln 0.5}{\ln }\end{array}$$

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